Dr. Goldstein đậu bằng cử nhân ngành hóa học ở Đại học Washington và Lee năm 1962 và bằng tiến sĩ y khoa ở Trung tâm Y khoa Tây Nam Đại học Texas (University of Texas Southwestern Medical Center) năm 1966.

Từ 1966-1968 ông tới Boston làm việc ở Massachusetts General Hospital. Tại đây ông đã gặp Michael Stuart Brown, và hai người trở nên bạn thân thiết. Họ đã cộng tác với nhau lâu dài trong nghiên cứu khoa học.

Năm 1972 ông trở lại làm việc ở Trung tâm Khoa học Y tế của Đại học Texas ở Dallas (nay gọi là Trung tâm Y khoa Tây Nam Đại học Texas = University of Texas Southwestern Medical Center). Goldstein và bạn đồng nghiệp thân thiết Michael Stuart Brown nghiên cứu việc trao đổi chất cholesterol và khám phá ra là các tế bào của con người đều có các cơ quan nhận (receptors) lipoprotein tỷ trọng thấp (Low-density Lipoprotein, viết tắt là LDL) chúng chiết ra cholesterol từ dòng máu. Việc thiếu các cơ quan nhận LDL là nguyên nhân gây ra chứng tăng cholesteron di truyền, điều này khiến cho ta dễ mắc các bệnh nặng liên quan tới cholesterol. Thêm vào việc giải thích bệnh lý cơ bản của mối liên kết giữa mức lưu thông cholesterol cao như LDL và bệnh tim mạch vành, công trình nghiên cứu của họ đã khám phá ra một khía cạnh căn bản của sinh học tế bào, trước đây chưa được đánh giá đúng, đó là Receptor-mediated endocytosis.

Ngoài đóng góp căn bản vào sự hiểu biết cách làm việc của các tế bào trong cơ thể chúng ta, các phát hiện của Goldstein và Brown đã dẫn đến việc phát triển các thuốc statin, một hợp chất làm giảm cholesterol mà ngày nay khoảng 16 triệu người Mỹ sử dụng và là thuốc được (các bác sĩ) cấp toa nhiều ở Hoa Kỳ. Khám phá có tính quyết định này đã cứu được nhiều sinh mạng mỗi năm. Sau đó nhóm nghiên cứu do Brown và Goldstein hướng dẫn đã làm sáng tỏ vai trò của sự biến đổi lipid của protein (protein prenylation) trong bệnh ung thư.

Năm 1985 ông đoạt Giải Nobel Sinh lý và Y khoa (chung với Michael Stuart Brown) cho công trình nghiên cứu sự trao đổi chất của lipoprotein tỷ trọng thấp. Ông cũng đoạt nhiều giải thưởng khác vì có nhiều nghiên cứu liên quan tới các bệnh di truyền.

Năm 1993, các nghiên cứu sinh hậu tiến sĩ Xiaodong Wang và Michael Briggs do họ hướng dẫn đã thanh lọc yếu tố điều hòa Sterol ràng buộc các proteins (SREBPs).

Goldstein và Michael Stuart Brown đang lãnh đạo một đội nghiên cứu gồm hàng chục các nghiên cứu sinh tiến sĩ và hậu tiến sĩ. Có thể xem việc nghiên cứu hiện nay của Goldstein ở website Brown and Goldstein Lab home.